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多藥聯(lián)合霧化時(shí)如何安排順序？先用布地奈德還是沙丁胺醇？

一.臨床常用霧化吸入藥物

 

 

吸入性糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張藥

 

祛痰藥

 

 

可霧化用抗生素
 
對(duì)于醫(yī)院獲得性肺炎，致病菌多為重耐藥革蘭陰性菌、真菌感染，由于缺乏新的有效治療藥物，黏菌素、兩性霉素 B、阿米卡星等成為關(guān)鍵選擇之一。但上述藥物高劑量、長療程的應(yīng)用，會(huì)產(chǎn)生耐藥性和全身毒性（ 如肝腎毒性、耳毒性），而霧化吸入給藥可直接為感染部位提供藥物，同時(shí)最大限度減少全身暴露，從而降低抗生素的耐藥性及不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得進(jìn)一步探索。


目前國外已上市的霧化吸入用抗感染藥物不多，我國僅有部分廠家的注射用兩性霉素 B 被批準(zhǔn)用于霧化吸入治療嚴(yán)重的系統(tǒng)性真菌感染。目前我國尚無霧化專用的黏菌素劑型，但黏菌素優(yōu)化使用國際共識(shí)性指南提出，甲磺酸鹽黏菌素或多黏菌素 B 均適合用于霧化治療 [2]。

 

傳統(tǒng)「呼三聯(lián)」方案

呼三聯(lián)霧化吸入方案指的是地塞米松、慶大霉素、α-糜蛋白。

地塞米松：為水溶性糖皮質(zhì)激素，其脂溶性低，與氣道黏膜組織結(jié)合較少，在氣道內(nèi)滯留時(shí)間短，且霧化時(shí)產(chǎn)生的霧滴較大，藥物多停留在大氣道，無法進(jìn)入肺泡等深層部位，影響療效，因此不適合霧化吸入。

慶大霉素：為堿性抗菌藥，在濃痰的酸性環(huán)境下影響其抗菌活性，且氣道藥物濃度較低，易耐藥，且可引起氣道痙攣的不良反應(yīng)。

α-糜蛋白酶：對(duì)視網(wǎng)膜毒性較強(qiáng)，霧化時(shí)接觸眼睛容易造成損傷，且其吸入氣道內(nèi)可致支氣管痙攣誘發(fā)哮喘。

「呼三聯(lián)」藥物無相應(yīng)均無霧化吸入制劑，無充分安全性證據(jù)，且劑量、療程及療效均無統(tǒng)一規(guī)范，故不推薦霧化吸入。

 

二.常用霧化聯(lián)合方案和選擇

 

 

常用霧化聯(lián)合方案

 

霧化聯(lián)合方案、順序的選擇
 
由于不同霧化藥物作用機(jī)制不同，選擇不同的霧化聯(lián)合方案、霧化順序產(chǎn)生效果也不同。有研究表明 [6]，先氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入沙丁胺醇，治療結(jié)束后 15 min，再氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入布地奈德治療，在臨床療效方面以及肺功能指標(biāo)改善方面，明顯優(yōu)于沙丁胺醇與布地奈德同時(shí)加入霧化杯中氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入治療的效果。
 
? 慢阻肺急性加重期：患者呼吸困難比平時(shí)加重或咳嗽咳痰增多，或者需要調(diào)整用藥方案，此時(shí)建議應(yīng)用三聯(lián)霧化，若患者明顯痰多不易咳出可選四聯(lián)霧化。
 
三聯(lián)霧化時(shí)，一般建議應(yīng)用 ICS ＋ SABA ＋ SAMA，注意藥物配伍相容性；若分開應(yīng)用，可在使用 ICS 前先用支氣管擴(kuò)張劑（SABA ＋ SAMA），解除支氣管痙攣，以便增加進(jìn)入支氣管的 ICS（減輕粘膜水腫）藥量。
 
四聯(lián)合霧化時(shí)，由于霧化量為  4~6 mL 為宜，以吸入用乙酰半胱氨酸溶液、吸入用布地奈德混懸液、吸入用異丙托溴銨溶液、硫酸特布他林霧化吸入用溶液為例規(guī)格分別為 3 mL、2 mL、2 mL、2 mL，若一起霧化總量為 9 mL，故建議分開霧化為宜，同三聯(lián)霧化原理，可采用先霧化 SABA ＋ SAMA，后霧化 ICS + 黏液溶解劑。
 
? 支氣管哮喘急性發(fā)作期  
 
輕度：經(jīng) MDI 吸入 SABA，每 3~4 小時(shí)吸入 1~2 噴。效果不佳可加用茶堿緩釋片，或加用短效抗膽堿藥氣霧劑。
 
中度：建議霧化吸入 SABA，聯(lián)合短效抗膽堿藥氣霧劑、激素混懸液。
 
重度和危重度：建議霧化吸入 SABA，聯(lián)合短效抗膽堿藥氣霧劑、激素混懸液以及靜脈茶堿類藥物。
 

支氣管哮喘急性發(fā)作期較多霧化聯(lián)合方式為三聯(lián)，即 ICS ＋ SABA ＋ SAMA，由于乙酰半胱氨酸可能有硫磺味道，存在誘發(fā)哮喘風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)醫(yī)療糾紛甚至醫(yī)療事故，故不建議 ICS ＋ SABA ＋ SAMA ＋ 乙酰半胱氨酸。

 

? 祛痰
 
除傳統(tǒng)意義上的祛痰藥物，霧化吸入 β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物及糖皮質(zhì)激素也均可發(fā)揮祛痰效果。β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物發(fā)揮擴(kuò)張氣管、促進(jìn)粘液清除作用，而激素有可發(fā)揮抗炎作用，可減少炎性細(xì)胞聚集，減少分泌細(xì)胞增生。
 
臨床上常采用兩種或兩種以上的藥物混合后使用，但使用前注意配伍相容性、霧化時(shí)間時(shí)間要求和霧化藥物不良反應(yīng)發(fā)生。如二聯(lián)時(shí)，建議乙酰半胱氨酸 + ICS或 SAMA 或 SABA。若三聯(lián)可選乙酰半胱氨酸 + ICS + SABA或 ICS + SAMA。也可采用四聯(lián)霧化，即 ICS ＋ SABA ＋ SAMA ＋ 乙酰半胱氨酸。
 
但需要注意的是霧化方案越復(fù)雜，發(fā)生不良反應(yīng)越多，如能達(dá)到祛痰效果，認(rèn)為方案越簡單臨床治療效果越好，而且霧化激素（雖然進(jìn)入肺部量很少）有無誘發(fā)感染加重、二重感染等可能，還是值得考慮的。   
 

因此霧化聯(lián)合方案、順序的選擇原則并不是絕對(duì)的，以患者實(shí)際病情為出發(fā)點(diǎn)尤為重要，如哮喘急性發(fā)作期時(shí)（重度和危重度），霧化方案我們可以直接選擇ICS + SAMA + SABA 這一三聯(lián)霧化方案，而不選擇其他霧化方案。

 

三.霧化吸入的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

 

 

霧化藥物配伍，需注意其相容性 [5]

C: 有臨床研究確證特定混合物的穩(wěn)定性和相容性；
IC：來自生產(chǎn)廠家的報(bào)告確證特定混合物的穩(wěn)定性和相容性；
NI：評(píng)價(jià)配伍穩(wěn)定性證據(jù)不充分，排除將來有證據(jù)證明可行；
X：有證據(jù)確認(rèn)或建議，特定混合物不能配伍

霧化藥物不良反應(yīng)
 
1. 黏液溶解劑，如吸入用乙酰半胱氨酸溶液，偶然出現(xiàn)過敏反應(yīng)，如蕁麻疹和罕見的支氣管痙攣；
 
2. 糖皮質(zhì)激素：可引起口咽念珠菌感染、口腔潰瘍、口干、聲音嘶啞、咽喉炎、支氣管痙攣等常見不良反應(yīng)，罕見情況可發(fā)生丘腦-垂體-腎上腺軸抑制；
 

3. β2-受體激動(dòng)劑：可出現(xiàn)骨骼肌震顫、外周血管舒張、頭痛及代償性心率增快等常見不良反應(yīng)；

 

4. 膽堿能受體拮抗劑：可出現(xiàn)頭痛、口干、心動(dòng)過速、心悸、惡心、胃腸動(dòng)力障礙、尿潴留以及眼部的不良反應(yīng)如瞳孔擴(kuò)大、 眼壓增高等常見不良反應(yīng)，罕見情況可發(fā)生面部血管性痙攣，蕁麻疹，喉痙攣等變態(tài)反應(yīng)。

 

霧化時(shí)注意事項(xiàng)：
 
1. 霧化前準(zhǔn)備：a. 霧化前應(yīng)該清潔面部、不抹油性護(hù)膚化妝品，減少藥物在面部的附著；b. 由于霧化顆粒及氣流刺激，有引起惡心嘔吐、誤吸可能，建議霧化前 1 小時(shí)不進(jìn)食及避免餐后立即霧化；c. 患者耐受情況下采取半臥位或坐位，對(duì)于機(jī)械通氣患者，建議床頭抬高 30~50°后再采取健側(cè)臥位，有利于霧化吸入藥物到達(dá)肺部和氣道，更好發(fā)揮作用。
 
2. 霧化過程中：a. 避免霧化藥液溫度太低，因藥液溫度過低，有發(fā)生刺激引起氣道高反應(yīng)、氣管收縮痙攣可能；b. 霧化治療時(shí)間 15~20 min，每次霧化量為  4~6 mL 為宜，5 mL 為最佳。氧氣源霧化時(shí)，建議氧流量 4~7 L/分。
 
3. 霧化結(jié)束后處理：a. 需漱口清潔面部，減少面部、口咽部的激素沉積，減少真菌感染等不良反應(yīng)的發(fā)生；b. 霧化吸入裝置：專人專用，避免交叉感染，使用后及時(shí)清潔并干燥保存。

非霧化吸入制劑用于霧化吸入治療屬于超說明書用藥，故不推薦以下使用 

1. 不推薦以靜脈制劑替代霧化吸入制劑使用：靜脈制劑中常含有酚、亞硝酸鹽等防腐劑吸入后可誘發(fā)哮喘發(fā)作，而且非霧化吸入制劑的藥物無法達(dá)到有效霧化顆粒要求，無法經(jīng)呼吸道清除可能沉積在肺部，從而增加肺部感染的發(fā)生率。

2. 不推薦霧化吸入中成藥：中成藥因無霧化吸入制劑所含成分較多安全性有效性證據(jù)不足。

3. 因無霧化吸入劑型而不推薦使用的其他藥物還包括: 抗病毒藥物、干擾素、低分子肝素、氟尿嘧啶、順鉑、羥喜樹堿、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 (如白細(xì)胞介素-２、貝伐單抗) 等 [5]。
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